면역매개 염증성 질환으로서 강직성 척추염의 병태생리학적 기전

 

유전적 소인과 HLA-B27: 강직성 척추염의 유전적 기반

강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis, AS)은 주로 척추와 천장관절을 침범하는 만성 면역매개 염증성 질환으로, 그 병태생리학적 기전의 핵심에는 유전적 요인이 자리하고 있다. 특히 인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen, HLA) 중 HLA-B27 유전자형은 강직성 척추염 발병과 강한 연관성을 보이며, 서양인에서는 환자의 약 90-95%, 아시아인에서는 약 60-80%가 이 유전자형을 보유하고 있다. 그러나 HLA-B27 양성인 모든 사람이 강직성 척추염을 발병하지는 않으며, HLA-B27 양성자 중 약 1-5%만이 질환을 발현한다는 점에서 다른 유전적 및 환경적 요인의 상호작용이 중요함을 시사한다. HLA-B27의 병원성 메커니즘으로는 여러 가설이 제시되고 있는데, 첫째로 '관절염 유발 펩타이드 가설(Arthritogenic Peptide Hypothesis)'에 따르면 HLA-B27은 미생물 유래 펩타이드와 구조적 유사성이 있는 자가 펩타이드를 T세포에 제시하여 교차반응을 유도한다. 둘째로 '비정상 접힘 단백질 가설(Misfolding Protein Hypothesis)'은 HLA-B27이 소포체(Endoplasmic Reticulum, ER) 내에서 비정상적으로 접히면서 소포체 스트레스를 유발하고, 이로 인해 전염증성 사이토카인의 생성이 촉진된다고 설명한다. 셋째로 '자유 중쇄 가설(Free Heavy Chain Hypothesis)'은 HLA-B27의 자유 중쇄가 세포 표면에서 이량체(homodimer)를 형성하여 자연 살해 세포(Natural Killer cells)나 T세포의 비정상적 활성화를 유도한다고 제안한다. 이 외에도 IL-23R, ERAP1, IL-1R2, STAT3 등 여러 비-HLA 유전자들이 강직성 척추염의 감수성에 기여하며, 이들은 주로 면역 반응과 염증 조절에 관여하는 유전자들로, HLA-B27과 함께 복합적인 유전적 배경을 형성한다.

미생물군-관절 연관성: 장내 세균과 면역 체계의 상호작용

강직성 척추염의 발병 메커니즘에서 장내 미생물총(gut microbiota)과 면역 체계 간의 복잡한 상호작용은 중요한 역할을 담당한다. '미생물군-관절 축(Microbiome-Joint Axis)' 개념은 장내 미생물의 불균형(dysbiosis)이 장벽 기능의 손상(leaky gut)을 초래하고, 이로 인해 박테리아 항원이 혈류로 유입되어 관절에서 면역 반응을 유발한다는 이론이다. 강직성 척추염 환자의 장내 미생물총은 건강한 대조군과 비교하여 뚜렷한 차이를 보이며, 특히 Bacteroides, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Prevotellaceae 등의 변화가 관찰된다. 이러한 미생물 불균형은 단순한 관찰 결과를 넘어 질병의 병인에 직접적으로 관여할 가능성이 제기되고 있다. 더불어 강직성 척추염 환자의 약 60%에서 무증상 대장염이 발견되며, 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD)과의 공존 빈도도 높게 나타난다는 것은 장내 환경이 질병 발병과 밀접한 관련이 있음을 시사한다. 장내 미생물은 숙주의 면역계와 상호작용하며 다양한 면역 조절 기능을 수행하는데, 특히 Th17 세포의 분화를 촉진하고 조절 T세포(Regulatory T cells)의 기능을 조절함으로써 면역 항상성 유지에 기여한다. 강직성 척추염에서는 이러한 균형이 무너져 Th17 세포의 과도한 활성화와 IL-17, IL-22, IL-23과 같은 사이토카인의 증가가 관찰된다. 또한 장내 미생물에 의한 분자적 모방(molecular mimicry) 현상은 HLA-B27 양성 개체에서 자가 항원에 대한 면역 반응을 유발할 수 있으며, 이는 Klebsiella pneumoniae와 같은 특정 박테리아의 항원과 HLA-B27 분자 사이의 구조적 유사성에 기인한다. 최근 연구에서는 장내 미생물이 생성하는 대사산물, 특히 단쇄 지방산(Short Chain Fatty Acids, SCFAs)이 면역 조절과 염증 과정에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌으며, 강직성 척추염 환자에서 이러한 대사산물의 변화가 확인되고 있다.

IL-23/IL-17 축과 골형성 과정: 염증과 골화의 병리학적 연계

강직성 척추염의 독특한 병리학적 특징은 염증과 과도한 골형성이 동시에 일어난다는 점으로, 이 과정에서 IL-23/IL-17 축(axis)이 핵심적인 역할을 담당한다. IL-23은 주로 대식세포와 수지상 세포에서 생성되며, Th17 세포의 분화와 유지를 촉진하여 IL-17, IL-22와 같은 전염증성 사이토카인의 생산을 유도한다. 강직성 척추염 환자의 혈청과 활막액에서 IL-23과 IL-17 수치가 증가되어 있으며, 이는 질병 활성도와 양의 상관관계를 보인다. IL-17은 파골세포(osteoclast) 활성화를 통해 골흡수를 촉진하는 한편, 골아세포(osteoblast)의 기능도 조절하여 병적 골형성에 기여한다. 골형성 과정에서 핵심적인 신호전달 경로인 Wnt/β-catenin 경로는 강직성 척추염에서 과활성화되어 있으며, 이는 척추와 천장관절에서 관찰되는 과도한 골화의 원인으로 작용한다. 특히 Wnt 신호전달의 억제자인 DKK-1(Dickkopf-1)과 경화증(sclerostin)의 발현이 강직성 척추염 환자에서 감소되어 있음이 확인되었다. 또한 골형성 단백질(Bone Morphogenetic Proteins, BMPs)과 그 길항제인 노긴(noggin)의 불균형도 병적 골형성에 기여하는 것으로 보인다. 흥미롭게도 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인은 초기에는 염증과 골파괴를 촉진하지만, 만성적인 염증 상태에서는 오히려 골형성을 유도하는 역설적인 효과를 보인다. 이러한 현상은 'TNF brake hypothesis'로 설명되며, TNF-α가 DKK-1을 통해 Wnt 신호전달을 억제하지만, 장기적으로는 이 억제 효과가 감소하면서 골형성이 촉진된다는 것이다. 염증과 골형성 사이의 이러한 복잡한 관계는 강직성 척추염의 치료적 접근에 있어 중요한 함의를 지니며, 단순히 염증을 억제하는 것만으로는 골화 과정을 효과적으로 차단하기 어려울 수 있음을 시사한다.

면역 세포와 염증 매개체: 선천성 및 적응성 면역 반응의 역동성

강직성 척추염의 병태생리에는 선천성 면역계와 적응성 면역계의 다양한 세포들이 복잡하게 관여하며, 이들 사이의 역동적인 상호작용이 질병의 발현과 진행을 결정한다. 선천성 면역 반응에서는 대식세포(macrophage)가 중요한 역할을 담당하며, 이들은 패턴 인식 수용체(Pattern Recognition Receptors, PRRs)를 통해 미생물 관련 분자 패턴(Microbe-Associated Molecular Patterns, MAMPs)이나 손상 관련 분자 패턴(Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs)을 인식하여 활성화된다. 활성화된 대식세포는 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-23과 같은 전염증성 사이토카인을 분비하여 염증 반응을 개시하고 확산시킨다. 또한 γδ T세포와 3형 선천성 림프구 세포(Type 3 Innate Lymphoid Cells, ILC3s)는 IL-23의 자극에 반응하여 IL-17과 IL-22를 생성함으로써 병리 과정에 기여한다. 이들 세포는 특히 HLA-B27 의존적 방식으로 활성화될 수 있으며, 강직성 척추염 환자의 혈액 및 활막에서 증가된 수준으로 발견된다. 적응성 면역 반응에서는 CD4+ T세포, 특히 Th17 세포가 중심적인 역할을 하며, 이들은 IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22를 생산하여 염증을 유발하고 유지한다. Th17 세포의 분화는 IL-23뿐만 아니라 TGF-β, IL-6, IL-1β에 의해서도 촉진되며, 이 과정에서 전사 인자 RORγt가 핵심적인 역할을 담당한다. 한편 조절 T세포(Treg)의 기능 이상도 강직성 척추염의 병인에 기여하는데, 이들 세포는 정상적으로 과도한 면역 반응을 억제하는 역할을 하지만, 강직성 척추염 환자에서는 그 수와 기능이 감소된 것으로 보고되고 있다. B세포의 역할은 상대적으로 덜 연구되었으나, 일부 강직성 척추염 환자에서 자가항체가 검출되며, B세포가 항원 제시와 사이토카인 생산을 통해 질병 과정에 간접적으로 기여할 가능성이 제시되고 있다. 또한 최근 연구에서는 호중구(neutrophil)가 호중구 세포외 함정(Neutrophil Extracellular Traps, NETs)을 형성하여 염증을 증폭시키고 조직 손상을 유발할 수 있다는 증거가 제시되고 있다. 세포 간 상호작용 외에도 다양한 염증 매개체들, 예를 들어 프로스타글란딘 E2(PGE2), 류코트리엔(leukotrienes), 활성 산소종(Reactive Oxygen Species, ROS) 등이 조직 손상과 염증 확산에 기여하며, 이들은 잠재적인 치료 표적으로 주목받고 있다.